NAD+Gerçekten Çalışıyor mu? Bu Koenzim Neden Yaşlanma Karşıtı İçin Anahtar Olabilir?

‌‌NAD + Nedir?

Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+)tüm canlı hücrelerde bulunur. NAD+, nikotinamid adenin dinükleotid, ,vitamin B3aktif formudur. Niasin ve niasinamid gibi yaygın B3 formları onlarca yıldır diyet takviyesi olarak kullanılsa da, nikotinamid mononükleotid (NMN) ve nikotinamid ribosid (NR) gibi yeni ve daha özel NAD+ takviyeleri, hücresel yaşlanmanın bazı temel yönlerine karşı mücadelede çalıştıklarına dair birçok bilimsel kanıt kazanıyor. 1-4

NAD+, enerji üretimi, hücresel onarım ve genel hücresel fonksiyonun optimize edilmesi dahil olmak üzere birçok hücresel süreçte yer alır. NAD+ seviyeleri, yeterli niasin veya niasinamid alımıyla bile yaşlanmayla birlikte düştüğünden, tükenmiş NAD+ seviyelerinin geri kazanılması, yaşlanma karşıtı ve hücresel sağlığı teşvik eden bir stratejinin parçası olarak ortaya çıkmaktadır. 1,2

‌‌NAD+'nın İşlevi Nedir?

NAD+insan vücudundaki en önemli moleküllerden biridir ve vücutta “evrensel elektron taşıyıcısı” olarak adlandırılır. Su, “evrensel çözücü” olarak adlandırılır. Her ikisi de sağlığımız için eşit derecede önemlidir.

NAD+'yı anlamak için önce hidrojeni anlamak önemlidir. Bir hidrojen atomu, pozitif yüklü bir proton ve negatif yüklü bir elektrondan oluşur. Hidrojen atomu elektronunu kaybederse pozitif yüklü hale gelir. Ve fazladan bir elektron kazanırsa, negatif yüklü olur. Bir proton bir elektronla eşleştirildiğinde hidrojenin yükü yoktur.

NAD+'daki +, NAD molekülünün, elektronsuz pozitif yüklü bir hidrojen protonu içerdiğinden pozitif yüklü olduğunu temsil eder. Bazı kimyasal reaksiyonlarda NAD+,NADHoluşturmak için iki elektron içeren negatif yüklü bir hidrojeni kabul edebilir. Tıpkı bir madalyonun iki yüzü olduğu gibi, NAD+ ve NADH, aynı molekülün elektron kazanan veya kaybeden iki formunu tanımlamak için kullanılan bir terim olan “redoks çifti” olarak bilinir. Redoks reaksiyonları elektronların kazanılmasını veya kaybını içerir. NAD+'nın NADH'ye olan bu reaksiyonunda, net kazanç, NAD+'nın pozitif yükünü nötralize etmek için negatif yüklü bir elektrondu. NADH'nin bir yükü olmadığından, + işareti yoktur. Şarj edilmemiş ama yine de önemli.

NAD+Enerji Üretimi İçin Kritiktir

Hem NAD+ hem deNADHhücrelerimizin düzgün çalışması için kritik öneme sahiptir. Enerji üretimi için gereklidirler. Ayrıca molekülleri aktif formlarına dönüştürmeleri gerekir. Örneğin,koenzim Q10en önemli hücresel antioksidanlardan biridir ve mitokondri içindeki hücresel enerji üretiminde de hayati öneme sahiptir. CoQ10 işini yaptıktan sonra aktif formundan (ubiquinol) inaktif formuna (ubiquinone) değiştirilir. CoQ10'u aktif formuna yeniden oluşturmak için NADH, ubikinol oluşturmak için bir hidrojen ve bir elektron ubikinon verir. Bir oksijen molekülü ekstra elektro n'yi alır ve NADH daha sonra NAD+'ya dönüştürülür.

NAD+'nın dahil olduğu reaksiyonlar NADH'den farklıdır. Hücrenin ikisine de ihtiyacı var çünkü NADH NAD+'nın yapabildiğini yapamaz ve bunun tersi de geçerlidir. Hücreler, hücresel enerji üretmenin yanı sıra DNA, hücre zarları, proteinler ve hormonlar dahil moleküller oluşturmak veya onarmak için hem NAD+hem de NADH'ye ihtiyaç duyar.

NAD+ve NADH Arasındaki Fark

NAD+ ve NADH farklı moleküller üzerinde etki eder. NAD+, hücresel işlevi düzenleyen bir dizi özel bileşiğin işlerini yapmasını sağlamada özellikle önemlidir. Örneğin, NAD+, sirtuinlerin düzgün çalışması için kritik öneme sahiptir. NAD+ olmadan, bu hücresel proteinler hücresel yaşlanmayla savaşmak ve iltihabı düzenlemek için aktive edilmez. NAD+ ile aktive edilmiş sirtuinler ayrıca kan şekeri kontrolü ve vücut ağırlığı dahil olmak üzere uygun metabolizmayı destekler.⁵

NAD+'nın bir başka büyük yaşlanma karşıtı etkisi, her hücre içinde ilerleyen genetik saati yavaşlatmasıdır. Bu saat, yaşlılığın ne zaman başladığını belirler ve sinyal olarak telomerlerin uzunluğunu içerir. Telomerler, DNA'nın (genetik materyalimiz) uç kısımlarıdır. Telomer ne kadar kısa olursa, gen ekspresyonunu o kadar fazla etkiler. Sonuç hücresel yaşlanmadır. NAD+, telomer kısalmasına karşı savaşan anahtar bileşiklerden biridir.^1,2,5

‌‌Yaşlanmanın Sonuçları ve Düşük NAD Seviyeleri+

NAD+çok önemli bir hücresel moleküldür. Hücrelerin yaşlanma ile düzgün işleyişini kaybetmeye başlamasının nedenlerinden biri, NAD+ seviyelerinin yaşlandıkça düşme eğiliminde olmasıdır. Sonuç olarak, düşük NAD+ seviyeleri şunlara yol açabilir:^1,2,5

• Metabolizmada bir düşüş, kilo alımına ve zayıf kan şekeri kontrolüne yol açar
• Yorgunluk
• Azaltılmış kan damarı sağlığı
• Yaşa bağlı kas kaybı (sarkopeni)
• Yaşlanmaya bağlı hafıza kaybı ve zihinsel gerileme
• Yaşlanmaya bağlı görme ve işitme kaybı

‌‌NAD+ Yaşa Bağlı Düşüşünün Önlenmesi

NAD+ seviyelerinin yaşlanmayla birlikte düşmesinin en büyük nedeni kronik inflamasyondur. Enflamasyon terimi, kronik, düşük dereceli inflamasyonun yaşlanmayı hızlandırma üzerindeki zararlı etkisini belirtmek için kullanılmıştır.

Enflamasyonun sonuçlarından biri NAD+'daki bir düşüştür. Enflamasyon, CD38 adı verilen hücresel bir enzimde artışa neden olur. Bu enzim NAD+'ı ve aslında öncüllerini de bozar.^6,7Neyse ki,resveratrol,quercetin, luteolin ve muhtemelen diğerleri gibi bitki polifenolleri CD38'in aktivitesini azaltabilir.^8,9

NAD+ seviyelerini korumada önemli olan bir başka faktör, bir elektron kabul ettiğinde NAD+'yıNADH'den geri yüklemektir. NQO1 olarak bilinen spesifik bir enzim, NAD+'yı geri yükleyebilir. NQO1 geni “uzun ömür geni” olarak adlandırıldığı için bu dönüşümün önemi açıktır.

Çok az NQO1, bozulmuş detoksifikasyon, düşük enerji seviyeleri ve değişmiş hücresel fonksiyon ile ilişkilidir. NQO1, NADH ile çalışır,CoQ10'i aktif olmayan formundan (ubikinon) aktif formuna (ubikinol) dönüştürür ve bu süreçte ayrıca NAD+ üretir. NQO1 , kan pıhtılaşması, kemik sağlığı ve diğer işlevlerde işlev görmesini sağlamak için K vitaminini aktive etmede de önemlidir.

Yaşlanma karşıtı için önemli bir hedef, bu NQO1 geninin ekspresyonunu arttırmaktır. Bu amaç, Nrf2 olarak bilinen ve bilinen başka bir BET proteinleri tarafından indirgenmiş bir proteini indükleyerek gerçekleştirilebilir. Yine, bu amaç polifenoller, özellikleresveratroltarafından gerçekleştirilir. Resveratrol, NQO1 aktivitesini doğrudan artırabildiğinden, Nrf2'yi artırabildiğinden ve BET proteinlerini CD38 ve inflamasyon ile birlikte azaltabildiğinden, NAD+ seviyelerini artırmak için resveratrol NAD+ öncüleri ile birlikte kullanmak için önemli bir neden vardır.^5,10,11

Ek olarak, resveratrol, sirtuinlerin yaşlanma karşıtı etkilerini artırmanın yanı sıra kendi doğrudan etkilerini gösterir. Klinik çalışmalar resveratrol'un iltihaplanma ile savaşmaya ve zihinsel işlevi artırmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir.^12,13Resveratrolün olağan dozu günde 500 ila 1.000 mg'dır.

‌‌NAD+Güçlendirici Takviyeler Etkili midir?

NAD+'nın uygun hücresel işlev ve yaşlanma süreciyle mücadele için önemi göz önüne alındığında,nikotinamid mononükleotid (NMN)venikotinamid ribosid (NR)ile takviye yoluyla NAD+'yı artırma stratejileri popülerlik kazanıyor.

B3vitamininin bu gelişmiş formlarının her ikisinin de NAD+ seviyelerini artırdığı ve sürekli kullanımla bu seviyeleri koruduğu gösterilmiştir. Aslında, NR ve NMN, NAD+seviyelerini çok etkili bir şekilde arttırdıkları için tıbbi literatürde NAD+güçlendiricileri olarak adlandırılır.

Birçok klinik öncesi çalışma, NR ve NMN gibi NAD+güçlendirici takviyelerin hücresel yaşlanmanın çeşitli klasik ayırt edici özelliklerini iyileştirebileceğini göstermektedir.^3,4Şu anda 100'den fazla çalışmadan oluşan büyüyen bilimsel araştırma, NMN ve NR'nin olası yaşlanma karşıtı etkileri için büyük bir coşkuya yol açmıştır. Bunlar insan klinik çalışmalarında doğrulanma sürecindedir. Şu anda, beynin, kardiyovasküler sistemin ve metabolizmanın iyileştirilmiş işlevi de dahil olmak üzere birçok sağlık yararını değerlendirmek için NMN veya NR ile 40'tan fazla insan klinik çalışması yürütülmektedir. Yani, yakında çok daha fazla veri olacak. Mevcut veriler zaten oldukça cesaret verici.

‌‌Hangisini Kullanmalı? NMN veya NR?

Mevcut klinik insan verilerinin çoğu, bilişsel işlev, ruh hali, metabolizma, oksidatif stres, damar sağlığı, karaciğer sağlığı ve kan şekeri kontrolü üzerindeki etkilerine odaklanaraknikotinamid ribozid (NR)kullanmıştır. NR ile yapılan toplam dokuz insan klinik denemesinin tümü, NAD+ seviyelerini yükselttiğini göstermiştir, ancak genel olarak, çeşitli sağlık sorunlarını iyileştirmedeki sonuçlar tutarlı sonuçlar vermemiştir.³

NR ile en tutarlı bulgular beyin fonksiyonunu iyileştirmek ve damar sağlığını teşvik etmektir. Birçok uzman, özellikle Harvard'dan Dr. David Sinclair,nikotinamid mononükleotidin (NMN)en iyi NAD+güçlendirici olduğunu düşünüyor ve kişisel olarak günde 1.000 mg (ayrıca 1.000 mg resveratrol) alıyor. NMN'nin NR'den daha iyi klinik sonuçlar göstereceğine inanmak için birçok neden vardır.¹⁴

Hem NR hem de NMN NAD+'yı yükseltirken, NMN'nin önerilen bazı avantajları vardır.^14-16NMN, NAD+ üretimine bir adım daha yakın olduğundan ve NMN'yi doğrudan hücrelere besleyen spesifik bir taşıyıcı tanımlandığından, NR'den daha iyi kullanılabilir. Buna karşılık, bazı oral NR'lerin dokulara değişmeden iletilmesine rağmen, artık yutulan NR'nin çoğunun normal niasinamide parçalandığı görülmektedir. NAD+'yı bozan bazı geri bildirim mekanizmalarına yol açtığı için bu bir sorun olabilir ve niasinamid, sirtuin aktivitesinin güçlü bir inhibitörüdür.^17,18

Ağızdan alınan NR'nin çoğunun niasinamide dönüştürülmesi, hayvanlarda yapılan araştırmaların neden NMN'nin NR'den daha güçlü ve daha geniş bir faydalı etki yelpazesi ürettiğini gösterdiğini açıklamanın başka bir nedeni olabilir. Örneğin, farelerde yapılan bir çalışmada, NMN yaşa bağlı fizyolojik düşüşte geniş bir gelişme yelpazesi gösterdi. Farelere bir yıldan fazla bir süre NMN verildi ve mitokondriyal ve metabolik işlevsellik, insülin duyarlılığı ve lipid metabolizması, kemik yoğunluğu, görme ve bağışıklık fonksiyonunda iyileşmeler bulundu.¹⁹NMN verilen farelerde dayanıklılık ve fiziksel kapasitede %80'e varan artış vardı. Bu etkiler NR tarafından üretilmemiştir.

Beyin yaşlanmasının fare modellerinde, hem NMN hem de NR'nin beyin fonksiyonlarının bozulmasına yol açan anahtar bir bileşik olan beta-amiloid birikimini azalttığı gösterilmiştir.^20,21NR'nin bilişi geliştirdiği de gösterildiği için burada belirgin bir avantaja sahiptir.²¹

Harvard'dan Dr. David Sinclair ile birlikte, NMN konusunda önde gelen bir diğer araştırmacı, St. Louis, MO'daki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Dr. Shin-ichiro Imai'dir. Farelerde yaptığı araştırma, NMN'nin yaşlanma belirtilerini yavaşlatmanın yanı sıra enerji ve metabolizmayı artırmada kesin etkiler ürettiğini gösterdi. Dr. Imai'ye göre, farelerdeki bu sonuçlar insanlara çevrilirse, NMN takviyesinin bir kişinin biyolojik yaşını, vücudun çeşitli biyobelirteçlerin ölçümünde yansıtıldığı gibi çalıştığı yaşı önemli ölçüde iyileştirebileceğini gösterirler.

‌‌‌‌ Dozaj ve Yan Etkileri

Genel olarak, incelenennikotinamid mononükleotid (NMN)için dozaj günde 250 ila 500 mg'dır,nikotinamid ribosid (NR)günde 1.000 mg'lık bir dozda verilir. Bu dozaj seviyelerinin iyi tolere edildiği ve yan etkileri veya ilaç etkileşimi olmadığı gösterilmiştir.^16,22

Referanslar:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+metabolizması ve yaşlanma sırasında hücresel süreçlerdeki rolleri. Nat Rev Mol Hücre Biyolü. 2021 Şubat; 22 (2): 119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, vd. Metabolik stres ve yaşlanma hastalıklarını ve koşullarını hafifletmek için translasyonel araştırmalarda NAD+hedeflenmesi. Mech Ageing Geliştirme 2020 Mart; 186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nikotinamid Mononükleotid: NAD+Metabolizmasını Hedeflenerek Çeşitli Hastalıkların Tedavisi için Umut Verici Bir Molekül. Front Cell Dev Biol. 2020 Nisan 28; 8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nikotinamid Ribosid-Araştırma ve Terapötik Kullanımların Mevcut Durumu. Besinler. 2020 Mayıs 31; 12 (6): 1616.
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Tasarım gereği yaşlanmanın yavaşlaması: NAD+ve sirtuin aktive edici bileşiklerin yükselişi. Nat Rev Mol Hücre Biyolü. 2016 Kasım; 17 (11): 679-690.
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, vd. Bağışıklık hücrelerindeki CD38 ekto-enzimi yaşlanma sırasında indüklenir ve NAD+ve NMN seviyelerini düzenler. Nat Metab. 2020 Kasım; 2 (11): 1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, vd. CD38, SIRT3'e bağımlı bir mekanizma aracılığıyla Yaşa Bağlı NAD Düşüşünü ve Mitokondriyal Disfonksiyonunu Dikte eder. Hücre Metab. 2016; 23 (6): 1127-1139.
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. NAD+bozunmasını hedeflemek: Alzheimer hastalığı ve bilişsel kırılganlık için flavonoidlerin terapötik potansiyeli. Pharmacol Res. 2018 Şubat; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H.İnsan CD38 inhibitörleri olarak flavonoidler. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Temmuz 1; 21 (13): 3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. Resveratrolün terapötik etkisi: Nrf2 sinyal yoluna odaklanma. Biomed Pharmacother. 2020 Temmuz; 127:110234.
11. Truong VL, Haziran M, Jeong WS. Resveratrolün oksidatif strese karşı hücresel savunma sistemlerinin düzenlenmesinde rolü. Biyofaktörler. 2018 Ocak; 44 (1): 36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Resveratrol Takviyesinin İnflamatuar Belirteçler Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir İncelemesi ve Meta-analizi. Clin Ther. 2018 Temmuz; 40 (7): 1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, vd. Resveratrol takviyesinin yetişkinlerde bilişsel performans ve ruh hali üzerindeki etkisi: sistematik bir literatür taraması ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi. Nutr Rev. 2018 Haziran 1; 76 (6): 432-443.
14. Shade C. NMN-A'nın Kararlı, Güvenilir NAD+Aktivatörü ve Yaşlanma Karşıtı Molekülün Arkasındaki Bilim. Integr Med (Encinitas). 2020; 19 (1) :12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, vd. Sağlıklı gönüllülerde besin takviyesi nikotinamid ribozidin (NR) farmakokinetiği ve bunun kan NAD+ seviyeleri üzerindeki etkilerinin açık etiketli, randomize olmayan bir çalışması. PLoS One. 2017 Aralık 6; 12 (12): e0186459.
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, vd. Sağlıklı Japon erkeklerde nikotinamid mononükleotidin oral uygulamasının klinik parametreler ve nikotinamid metabolit seviyeleri üzerindeki etkisi. Endocr J. 2020 Şubat 28; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C.Nikotinamid tarafından sirtuin inhibisyonunun mekanizması: bir Sir2 enziminin NAD (+) kosubstrat özgüllüğünün değiştirilmesi. Mol Hücresi. 2005 Mart 18; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. İnsan sirtuin enzimi SIRT3'ün nikotinamid tarafından inhibisyon mekanizması: hesaplamalı ve deneysel çalışmalar. PLoS One. 2014 Eylül 15; 9 (9): e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, vd. Nikotinamid Mononükleotidin Uzun Süreli Uygulaması Farelerde Yaşla İlişkili Fizyolojik Düşüşü Azaltır. Hücre Metab. 2016; 24 (6): 795-806.
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P.Nikotinamid mononükleotit, Alzheimer hastalığını tersine çevirmek için JNK aktivasyonunu inhibe eder. Neurosci Lett. 2017 Nisan 24; 647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, vd. Nikotinamid riboz, yaşlı ve Alzheimer hastalığı model farelerin bilişsel bozukluğunu iyileştirir. Metab. Beyin Aralık 2019; 34:353-366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Kronik nikotinamid ribosid takviyesi iyi tolere edilir ve sağlıklı orta yaşlı ve yaşlı yetişkinlerde NAD+yükseltir. Nat Commun. 2018 Mart 29; 9 (1): 1286.